Baca ulasan Cochrane terbitan terbaharu ini tentang pembetul CFTR, terapi untuk fibrosis sista yang mensasarkan varian spesifik (paling lazim F508del)

Dalam ulasan ini, para penulis melihat kepada ubat-ubatan (atau kombinasi ubat) untuk memperbetul kerosakan asas dalam varian gen penyebab fibrosis sista (CF) yang paling lazim (F508del) dan menilai impaknya terhadap hasil-hasil penting kepada orang dengan fibrosis sista, contohnya survival, kualiti hidup (QoL), fungsi paru-paru dan keselamatan.

Profesor Kevin Southern, penulis utama ulasan ini, telah terlibat dalam penjagaan kanak-kanak dengan CF lebih 30 tahun, dan sangat memahami impak keadaan ini terhadap orang muda dan keluarga mersangat ka. “Bekerja dengan pasukan ini untuk menghasilkan ulasan yang komprehensif ini adalah baik, yang jelas mengenal pasti impak positif terapi ganda tiga terhadap kesejahteraan orang dengan CF. Manfaat yang dikenal pasti dalam kajian-kajian akan terbukti transformasi untuk orang muda dengan CF seperti Freya Miao (gambarnya di sini dengan segelas susu untuk mengambil terapi ini), yang kini boleh memfokus untuk mengekalkan kesihatan sambil menjalani kehidupan dewasa.”

Beliau meneruskan, ‘Ulasan ini menyimpulkan orang dengan CF dengan satu atau dua varian gen F508del akan mendapat manfaat intervensi ini.  Di sesetengah negara, orang dengan varian gen ini tidak dapat mengakses terapi baru yang penting ini kerana isu pendanaan dan peraturan, dan ini menunjukkan ketidaksamaan yang signifikan yang perlu ditangani.”

Latar belakang

Gen CF membuat protein yang membantu garam bergerak merentasi sel-sel di banyak bahagian badan; lebih 80% orang dengan Fibrosis Sista mempunyai sekurang-kurangnya satu salinan F508del, ini bermakna mereka membuat protein yang lengkap, tetapi ianya tidak dapat bergerak merentasi sel dengan betul. Eksperimen makmal mencadangkan jika protein ini sampai ke dinding sel, ia mungkin dapat berfungsi, mengembalikan pergerakan garam, dan memperbetul masalah kronik yang dialami orang dengan Fibrosis Sista. Para penulis mengkaji beberapa agen untuk memperbetul F508del. Ulasan asal mereka menunjukkan walaupun ubat tunggal sahaja tidak berkesan, ia berkesan apabila digabung dengan ubat-ubatan lain. Ulasan kemas kini ini merangkumi terapi tunggal, dwi (pembetul ditambah penguat), dan ganda tiga (dua pembetul yang berbeza ditambah satu penguat).

Ciri-ciri kajian

Para penulis menyertakan 19 kajian (2959 kanak-kanak dan  dewasa) berlangsung antara 1 hari dan 24 minggu (dengan lanjutan dua kajian sehingga 96 minggu). Lapan kajian (344 peserta) membandingkan monoterapi: 4PBA, CPX, lumacaftor, cavosonstat dan FDL169) dengan plasebo (rawatan palsu yang tidak mengandungi ubat aktif), enam kajian (1840 peserta) membandingkan dwi terapi (lumacaftor-ivacaftor atau tezacaftor-ivacaftor) dengan plasebo. Lima kajian (775 peserta) menilai terapi ganda tiga (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor atau VX-659-tezacaftor-ivacaftor); hanya gabungan dengan elexacaftor progres melebihi kajian-kajian terawal. Dalam 14 kajian, peserta mempunyai dua salinan F508del, dalam dua kajian peserta mempunyai satu varian F508del dan satu varian berbeza, sementara dalam tiga kajian peserta mempunyai dua salinan F508del atau satu salinan F508del dan satu varian berbeza.

Keputusan utama

Monoterapi berbanding kawalan

Kajian-kajian tersebut tidak melaporkan sebarang kematian atau peningkatan skor QoL klinikal yang relevan. Tiada cukup bukti untuk menunjukkan kesan terhadap fungsi paru-paru. Semua kajian melaporkan kesan-kesan sampingan, tetapi adalah sukar untuk menilai relevans kerana terdapat pelbagai kesan dan bilangan peserta yang kecil dalam kajian-kajian.

Dwi terapi berbanding kawalan

Kajian-kajian lumacaftor-ivacaftor atau tezacaftor-ivacaftor dalam kalanga orang dengan dua salinan F508del tidak melaporkan sebarang kematian dan terdapat pembaikan  QoL dan fungsi paru-paru. Kadar eksaserbasi paru-paru (pemberangan simptom) juga adalah lebih rendah. Tiada terapi gabungan dikaitkan dengan kesan-kesan sampingan yang teruk, walaupun orang yang memulakan rawatan dengan lumacaftor-ivacaftor mengalami sesak nafas selama satu hingga dua minggu, ini biasanya reda  tanpa rawatan lanjut. Lebih membimbangkan, dalam kajian-kajian yang lebih lama sesetengah orang yang mengambil lumacaftor-ivacaftor mengalami peningkatan tekanan darah; dua orang (daripada lebih 500) menghentikan rawatan lumacaftor-ivacaftor kerana tekanan darah tinggi. Kesan-kesan sampingan ini tidak dilaporkan untuk tezacaftor-ivacaftor. Terapi tezacaftor-ivacaftor masih belum dinilai dalam kalangan kanak-kanak bawah 12 tahun dengan CF.

Terapi ganda tiga berbanding kawalan

Tiada kematian dilaporkan dalam ketiga-tiga kajian tersebut. Terapi ganda tiga memperbaik skor QoL dan fungsi paru-paru, tanpa perbezaan dalam bilanagn atau keterukan kesan sampingan; terdapat tempoh yang lebih lama sehingga eksabersasi paru-paru seterusnya. Terdapat bukti berkualiti tinggi terapi elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor berkesan secara klinikal dengan sedikit kesan sampingan untuk pwCF dengan satu atau dua varian F508del dalam kalangan orang berumur 12 tahun atau ke atas. RCT lebih lanjut diperlukan dalam kalangan kanak-kanak (di bawah 12 tahun) dan mereka dengan fungsi pernafasan yang lebih teruk. Profil kesan sampingan terapi elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor agak serupa dengan tezacaftor-ivacaftor, tetapi kami perlu mengumpul maklumat untuk jangka masa lebih panjang.

Kualiti bukti

Kualiti bukti keseluruhan antara rendah ke tinggi. Secara am terdapat sedikit perincian tentang reka bentuk kajian, oleh itu kami tidak dapat membuat penilaian jelas potensi bias. Kami kurang bimbang dengan kajian-kajian terbaharu yang lebih besar. Dalam 10 kajian, sesetengah keputusan tidak dianalisis atau dilaporkan. Beberapa penemuan adalah berdasarkan kajian-kajian yang terlalu kecil untuk menunjukkan kesan-kesan penting dan untuk sembilan kajian, keputusannya mungkin tidak dapat diaplikasi kepada semua pwCF kerana usia (iaitu hanya dewasa atau hanya kanak-kanak dikaji) atau reka bentuk yang luar biasa (pwCF menerima monoterapi diikuti terapi gabungan).

Khamis, 17 Disember, 2020

Diterjemah oleh Muhammad Faiz Mohd Adenan (University of New South Wales, Sydney). Disunting oleh Noorliza Mastura Ismail (Kolej Perubatan Melaka-Manipal).